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eplerenone Insufficienza cardiaca congestizia il post-infarto compresse Eplerenone sono indicati per migliorare la sopravvivenza dei pazienti stabili (frazione di eiezione inferiore o uguale al 40%) del ventricolo sinistro (LV) disfunzione sistolica ed evidenza clinica di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) dopo un infarto miocardico acuto (MI). Ipertensione compresse Eplerenone sono indicati per il trattamento di ipertensione, di abbassare la pressione sanguigna. L'abbassamento della pressione arteriosa riduce il rischio di cardiovascolare fatale e non fatale (CV) eventi, soprattutto ictus e infarto miocardico. Questi benefici sono stati osservati in studi controllati di farmaci antipertensivi tra una vasta gamma di classi farmacologiche. Controllo di alta pressione sanguigna dovrebbe essere parte della gestione del rischio CV completo, compreso, se del caso, il controllo dei lipidi, la gestione del diabete, la terapia antitrombotica, la cessazione del fumo, esercizio fisico, e l'assunzione di sodio limitato. Molti pazienti richiedono più di un farmaco per raggiungere gli obiettivi di pressione sanguigna. Per consigli specifici su obiettivi e di gestione, vedere pubblicato linee guida, come quelle della pressione sanguigna alta Nazionale Education Program & rsquo; s Joint National Committee on Prevention, Detection, valutazione e il trattamento di alta pressione sanguigna (JNC). Numerosi farmaci antiipertensivi, da una varietà di classi farmacologiche e con diversi meccanismi d'azione, hanno dimostrato in studi randomizzati e controllati per ridurre CV morbilità e mortalità, e si può concludere che si tratta di riduzione della pressione del sangue, e non qualche altra proprietà farmacologica i farmaci, che è in gran parte responsabile di quei benefici. Il più grande e costante beneficio CV risultato è stato una riduzione del rischio di ictus, ma riduzioni di MI e la mortalità CV anche essere stato visto regolarmente. sistolica elevata o cause di pressione diastolica aumento del rischio CV, e l'aumento del rischio assoluto per mmHg è superiore alle più alte pressioni sanguigne, in modo che anche modeste riduzioni di ipertensione severa in grado di fornire notevoli benefici. riduzione del rischio relativo di riduzione della pressione sanguigna è simile tra le popolazioni con diversi rischio assoluto, in modo che il beneficio assoluto è maggiore nei pazienti che sono a più alto indipendenti rischio di loro ipertensione (ad esempio, i pazienti con diabete o iperlipidemia), e tali pazienti ci si aspetterebbe di beneficiare di un trattamento più aggressivo per un obiettivo pressione sanguigna più bassa. Alcuni farmaci antipertensivi hanno effetti della pressione sanguigna più piccoli (come monoterapia) in pazienti di razza nera, e molti farmaci antipertensivi avere indicazioni e gli effetti (ad esempio su angina, insufficienza cardiaca, o nefropatia diabetica) approvati supplementari. Queste considerazioni possono Guida alla scelta della terapia. compresse Eplerenone possono essere usati da soli o in combinazione con altri agenti antipertensivi. Eplerenone Dosaggio e somministrazione Insufficienza cardiaca congestizia il post-infarto Iniziare il trattamento a 25 mg una volta al giorno e titolare alla dose raccomandata di 50 mg una volta al giorno, preferibilmente entro 4 settimane come tollerato dal paziente. Dopo trattamento con Eplerenone è iniziato, regolare la quantità in base al livello di potassio sierico come mostrato nella Tabella 1. Tabella 1 aggiustamento della dose nei Insufficienza cardiaca congestizia post-MI Ipertensione La dose iniziale raccomandata di Eplerenone è di 50 mg somministrati una volta al giorno. L'effetto terapeutico completo dei Eplerenone è evidente entro 4 settimane. Per i pazienti con una risposta pressoria inadeguata a 50 mg una volta al giorno aumentare il dosaggio di Eplerenone a 50 mg due volte al giorno. Dosaggi più elevati di Eplerenone non sono raccomandati perché non hanno più effetto sulla pressione sanguigna di 100 mg e sono associati ad un aumentato rischio di iperkaliemia [vedere Studi clinici (14.2)]. monitoraggio consigliate Misurare potassio sierico prima di iniziare la terapia Eplerenone, entro la prima settimana, e ad un mese dopo l'inizio del trattamento o un aggiustamento della dose. Valutare potassio sierico in seguito periodicamente. Controllare il potassio sierico e creatinina sierica entro 3 a 7 giorni di un paziente initating un moderato ACE-inibitori inibitori CYP3A, bloccanti dell'angiotensina II o non-steroidei anti-infiammatori. Modifiche della dose per l'uso con inibitori del CYP3A moderati In pazienti post-MI CHF trattati con un inibitore del CYP3A moderata (ad esempio eritromicina, saquinavir, verapamil, e fluconazolo), non superiore a 25 mg una volta al giorno. Nei pazienti con ipertensione che riceve un inibitore del CYP3A moderata, avviare a 25 mg una volta al giorno. Per la risposta della pressione sanguigna inadeguata, il dosaggio può essere aumentato ad un massimo di 25 mg due volte al giorno [vedere Interazioni con altri farmaci (7.1)]. Forme di dosaggio e punti di forza &Toro; 25 mg compresse: rotonde, compresse bianche, rivestite con film con impresso "SZ" su un lato e "12" sull'altro. &Toro; 50 mg: tondo, giallo, compresse rivestite con film con impresso "SZ" su un lato e "16" dall'altro. Controindicazioni Per tutti i pazienti Eplerenone è controindicato in tutti i pazienti con: &Toro; sierici di potassio superiori a 5,5 mEq / L alla iniziazione, & bull; clearance della creatinina inferiore o uguale a 30 ml / min, o & bull; la somministrazione concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo, nefazodone, troleandomicina, claritromicina, ritonavir e nelfinavir) [vedi Interazioni con altri farmaci (7.1). Farmacologia Clinica (12.3)]. Per i pazienti trattati per l'ipertensione Eplerenone è controindicato per il trattamento dell'ipertensione in pazienti con: &Toro; diabete di tipo 2 con microalbuminuria, & bull; creatinina sierica superiore a 2,0 mg / dl nei maschi o superiore a 1,8 mg / dl nelle femmine, & bull; clearance della creatinina inferiore a 50 ml / min, o & bull; la somministrazione concomitante di integratori di potassio o diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio amiloride, spironolattone o triamterene) [vedere avvertenze e precauzioni (5.1). Reazioni avverse (6.2). Interazioni con altri farmaci (7). e Farmacologia Clinica (12.3)]. Avvertenze e precauzioni iperkaliemia Il rischio di iperkaliemia è maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa, proteinuria, diabete e quelli trattati contemporaneamente con assi, sartani, FANS e CYP3A moderati inibitori. Ridurre al minimo il rischio di iperkaliemia con una corretta selezione dei pazienti e il monitoraggio. [Vedi Dosaggio e somministrazione (2.1). Controindicazioni (4). Reazioni avverse (6.2). e Interazioni con altri farmaci (7)]. Monitorare i pazienti per lo sviluppo di iperkaliemia fino a stabilire l'effetto di Eplerenone. I pazienti che sviluppano iperkaliemia (5,5 mEq / L a 5,9 mEq / L) possono continuare la terapia con Eplerenone aggiustamento della dose corretta. La riduzione della dose diminuisce i livelli di potassio. I pazienti trattati con inibitori del CYP3A moderati che non possono essere evitati dovrebbero avere la loro dose di Eplerenone ridotta. [Vedi Interazioni con altri farmaci (7.2)]. Reazione allergica Eplerenone compresse 50 mg contiene FD & amp; C Yellow No. 5 (tartrazina) che può causare reazioni di tipo allergico (inclusa l'asma bronchiale) in alcuni soggetti sensibili. Anche se l'incidenza complessiva di FD & amp; C Yellow No. 5 (tartrazina) sensibilità nella popolazione generale è bassa, è spesso visto in pazienti che hanno anche ipersensibilità all'aspirina. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono discussi in maggior dettaglio in altre sezioni del etichettatura: Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi in studi clinici di un altro farmaco, pertanto potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica. Insufficienza cardiaca congestizia il post-infarto A Efeso, la sicurezza è stata valutata in 3.307 pazienti trattati con Eplerenone e 3.301 pazienti trattati con placebo. L'incidenza complessiva degli eventi avversi riportati con Eplerenone (78,9%) è risultata simile al placebo (79,5%). Gli eventi avversi si sono verificati ad un tasso simile, indipendentemente dall'età, dal sesso o razza. Pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di un evento avverso a tassi simili in entrambi i gruppi di trattamento (4,4% vs. 4,3% Eplerenone placebo), con i motivi più comuni per la sospensione essendo iperkaliemia, MI, e la funzione renale anormale. Le reazioni avverse che si sono verificati più frequentemente nei pazienti trattati con Eplerenone rispetto al placebo sono stati iperkaliemia (3,4% vs. 2,0%) e aumento della creatininemia (2,4% vs. 1,5%). Le interruzioni per iperkaliemia o funzione renale anormale erano meno di 1,0% in entrambi i gruppi. Eplerenone è stato valutato per la sicurezza in 3.091 pazienti trattati per l'ipertensione. Un totale di 690 pazienti sono stati trattati per oltre 6 mesi e 106 pazienti sono stati trattati per oltre 1 anno. In studi controllati con placebo, le percentuali totali di eventi avversi sono stati 47% con Eplerenone e il 45% con il placebo. Gli eventi avversi si sono verificati ad un tasso simile, indipendentemente dall'età, dal sesso o razza. La terapia è stata interrotta a causa di un evento avverso nel 3% dei pazienti trattati con Eplerenone e il 3% dei pazienti trattati con placebo. I motivi più comuni per l'interruzione di Eplerenone sono stati mal di testa, vertigini, angina pectoris / MI, e aumento GGT. Ginecomastia e anormale sanguinamento vaginale sono stati riportati con Eplerenone ma non con il placebo. I tassi sono aumentati con l'aumentare della durata della terapia. Post-Marketing Experience Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di Eplerenone. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Edema angioneurotico, eruzioni cutanee Dati di laboratorio clinico Insufficienza cardiaca congestizia il post-infarto Gli aumenti di più di 0,5 mg / dL sono stati segnalati per il 6,5% dei pazienti trattati con Eplerenone e per il 4,9% dei pazienti trattati con placebo. A Efeso [vedi studi clinici (14.1)], le frequenze dei pazienti con cambiamenti di potassio (meno di 3,5 mEq / L o superiore a 5,5 mEq / L o maggiore o uguale a 6,0 mEq / L) che ricevono Eplerenone rispetto al placebo sono mostrata in Tabella 2. Tabella 2 ipokaliemia (meno di 3,5 mEq / L) o iperkaliemia (superiore a 5,5 o maggiore o uguale a 6,0 mEq / L) a Efeso I tassi di iperkaliemia a Efeso nel gruppo trattato Eplerenone rispetto al placebo sono stati aumentati nei pazienti con proteinuria (16% vs 11%), il diabete (18% vs. 13%) o entrambi (26% vs. 16%). Negli studi a dose fissa controllati con placebo, gli aumenti medi del potassio sierico sono correlati alla dose e sono riportati nella tabella 4 insieme con le frequenze dei valori superiori a 5,5 mEq / L. Tabella 4 Incrementi di siero di potassio nelle controllato con placebo, a dosi fisse di ipertensione Studi di Eplerenone Interazioni farmacologiche inibitori del CYP3A metabolismo Eplerenone è mediato principalmente tramite CYP3A. Non utilizzare Eplerenone con farmaci che sono forti inibitori del CYP3A [vedi Controindicazioni (4) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Nei pazienti post-MI CHF prendendo un inibitore del CYP3A moderata, non superare i 25 mg una volta al giorno. Nei pazienti con ipertensione prendendo un inibitore del CYP3A moderata, avviare a 25 mg una volta al giorno. Per la risposta della pressione sanguigna inadeguata, il dosaggio può essere aumentato ad un massimo di 25 mg due volte al giorno [vedere Dosaggio e somministrazione (2.3. 2.4) e Farmacologia Clinica (12.3)]. ACE inibitori e angiotensina II con antagonisti del recettore Il rischio di aumento iperpotassemia quando Eplerenone è usato in combinazione con un ACE inibitore e / o un ARB. Si raccomanda un attento monitoraggio del potassio sierico e la funzione renale, soprattutto in pazienti a rischio di insufficienza renale, ad esempio gli anziani [vedi avvertenze e precauzioni (5.1)]. Litio Non è stato condotto uno studio di interazione farmacologica di Eplerenone con il litio. tossicità del litio è stata segnalata in pazienti trattati con litio in combinazione con diuretici e gli ACE-inibitori. livelli sierici di litio devono essere controllati frequentemente se Eplerenone è somministrato in concomitanza con litio. I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) Non è stato condotto uno studio di interazione farmacologica di Eplerenone con un FANS. La somministrazione di altri antipertensivi risparmiatori di potassio con FANS ha dimostrato di ridurre l'effetto antipertensivo in alcuni pazienti e provocare gravi iperkaliemia nei pazienti con funzione renale compromessa. Pertanto, quando Eplerenone e FANS sono usati in concomitanza, monitorare la pressione sanguigna ei livelli di potassio. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza Categoria B Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Eplerenone deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. studi sullo sviluppo embrio-fetale sono stati condotti con dosi fino a 1000 mg / kg / giorno nei ratti e 300 mg / kg / giorno nei conigli (esposizioni fino a 32 e 31 volte la AUC umana per la dose terapeutica di 100 mg / giorno, rispettivamente) . Non sono stati osservati effetti teratogeni nei ratti o conigli, anche se è diminuito il peso corporeo nei conigli materna e sono stati osservati un aumento dei riassorbimenti fetali di coniglio e la perdita post-impianto al più alto dosaggio somministrato. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, Eplerenone deve essere usato durante la gravidanza solo se strettamente necessario. Le madri che allattano La concentrazione di Eplerenone nel latte materno dopo somministrazione orale non è nota. Tuttavia, i dati preclinici indicano che Eplerenone e / o metaboliti sono presenti nel latte materno di ratto (0,85: 1 [latte: plasma] rapporto AUC) ottenuto dopo una singola dose orale. Le concentrazioni di picco nel plasma e il latte sono stati ottenuti da 0,5 e 1 ora dopo la somministrazione. I piccoli di ratto esposti da questo percorso sviluppato normalmente. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e causa del potenziale sconosciuto per gli effetti negativi sul lattante, decidere se interrompere l'allattamento o sospendere il farmaco. uso pediatrico In uno studio di 10 settimane su 304 pazienti ipertesi pediatrici di età da 4 a 16 anni trattati con Eplerenone fino a 100 mg al giorno, le dosi che hanno prodotto l'esposizione simile a quella degli adulti, Eplerenone ha fatto in modo efficace la pressione arteriosa non sia inferiore. In questo studio e in uno studio di sicurezza pediatrico di 1 anno in 149 pazienti (età compresa fra 5 e 17 anni), l'incidenza di eventi avversi riportati era simile a quella degli adulti. Eplerenone non è stato studiato in pazienti ipertesi meno di 4 anni, perché lo studio nei pazienti pediatrici più grandi non ha dimostrato l'efficacia. Eplerenone non è stato studiato in pazienti pediatrici con insufficienza cardiaca. Usa Geriatric Insufficienza cardiaca congestizia il post-infarto Del numero totale di pazienti in Efeso, 3.340 (50%) erano 65 e oltre, mentre 1.326 (20%) sono stati 75 e oltre. I pazienti maggiori di 75 anni non sembrano trarre beneficio dall'uso di Eplerenone [vedono studi clinici (14.1)]. Non sono state osservate differenze di incidenza complessiva degli eventi avversi tra i pazienti anziani e giovani. Tuttavia, a causa di diminuzioni legate all'età della clearance della creatinina, l'incidenza di iperkaliemia laboratorio documentata è stata aumentata nei pazienti di 65 anni [vedi avvertenze e precauzioni (5.1)]. Del numero totale dei soggetti in studi clinici di ipertensione Eplerenone, 1.123 (23%) erano 65 e oltre, mentre 212 (4%) erano 75 e oltre. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra i soggetti anziani e nei soggetti più giovani, tuttavia a causa di riduzioni legate all'età della clearance di creatina, il rischio di iperkaliemia può essere aumentata [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. sovradosaggio Non sono stati riportati casi di sovradosaggio umana con Eplerenone. Letalità non è stato osservato nei topi, ratti, cani o dopo dosi singole orali che hanno fornito Cmax esposizioni almeno 25 volte superiore a quello negli esseri umani trattati con Eplerenone 100 mg / die. I cani hanno mostrato emesi, salivazione, tremori e ad una C max 41 volte l'umana terapeutica C max. procedendo alla sedazione e convulsioni a esposizioni più elevate. La manifestazione più probabile di sovradosaggio umana sarebbe previsto per essere ipotensione o iperkaliemia. Eplerenone non può essere rimosso con l'emodialisi. Eplerenone ha dimostrato di legarsi ampiamente al carbone. Se dovesse verificarsi ipotensione sintomatica, un trattamento di supporto deve essere istituito. Se iperkaliemia sviluppa, deve essere iniziato un trattamento standard. eplerenone Descrizione compresse Eplerenone Eplerenone contengono, un bloccante di aldosterone legame con il recettore dei mineralcorticoidi. Eplerenone è chimicamente descritto come pregn-4-ene-7,21-dicarbossilico, 9,11-epossi-17-idrossi-3-oxo-, & gamma; - lactone, estere metilico, (7 & alfa;, 11 & alfa;, 17 & alfa; ) -. La sua formula empirica è C 24 H 30 O 6 e ha un peso molecolare di 414,50. La formula di struttura di Eplerenone è rappresentato qui di seguito: Eplerenone è un inodore, di colore bianco polvere cristallina di colore bianco. È molto poco solubile in acqua, con la sua solubilità essenzialmente pH-indipendente. Il / acqua coefficiente di ripartizione ottanolo di Eplerenone è di circa 7,1 a pH 7,0. compresse Eplerenone per somministrazione orale contengono 25 mg o 50 mg di Eplerenone e le seguenti eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina silicizzati, sodica, ipromellosa, talco, magnesio stearato, biossido di titanio, polietilene glicole. Inoltre, i mg 25 contengono anche polisorbato e le compresse da 50 mg contengono anche FD & amp; C giallo No. 5 (tartrazina) e FD & amp; C giallo n ° 6, polidestrosio e triacetina. Eplerenone - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Eplerenone si lega al recettore mineralcorticoide e blocca il legame di aldosterone, un componente del sistema renina-angiotensina-aldosterone-sistema (RAAS). la sintesi di aldosterone, che si verifica principalmente nella ghiandola surrenale, è modulato da molteplici fattori, tra cui l'angiotensina II e mediatori non RAAS come l'ormone adrenocorticotropo (ACTH) e potassio. L'aldosterone si lega ai recettori mineralcorticoidi sia epiteliale (ad esempio rene) e epiteliale (ad esempio cuore, vasi sanguigni, e cervello) i tessuti e aumenta la pressione sanguigna attraverso l'induzione di riassorbimento di sodio e, eventualmente, altri meccanismi. Eplerenone ha dimostrato di produrre un aumento sostenuto in renina plasmatica e aldosterone sierico, in linea con l'inibizione del feedback negativo normativo dell'aldosterone sulla secrezione di renina. I livelli di aumento di attività della renina plasmatica e aldosterone circola risultanti non superare gli effetti di Eplerenone. Eplerenone si lega selettivamente ai recettori mineralcorticoidi umani relativi al suo legame con glucocorticoidi ricombinante umano, progesterone e recettori degli androgeni. farmacocinetica Eplerenone è eliminato prevalentemente attraverso il citocromo P450 (CYP) 3A4 metabolismo, con una emivita di eliminazione del 3 a 6 ore. Lo stato stazionario è raggiunto entro 2 giorni. L'assorbimento non è influenzato dal cibo. Inibitori di CYP3A (ad esempio ketoconazolo, saquinavir) aumentare i livelli ematici di Eplerenone. Assorbimento e la distribuzione Le concentrazioni plasmatiche di picco di Eplerenone vengono raggiunte circa 1,5 a 2 ore dopo la somministrazione orale. L'assorbimento non è influenzato dal cibo. La biodisponibilità assoluta di Eplerenone è del 69% in seguito alla somministrazione di una compressa per via orale di 100 mg. Entrambi i livelli plasmatici di picco (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) sono proporzionali alla dose per dosi di 25 mg a 100 mg e meno che proporzionale a dosi superiori a 100 mg. Su una dose ripetuta, livelli di steady state vengono raggiunte entro 2 giorni. Il legame alle proteine plasmatiche di Eplerenone è di circa il 50% ed è destinata principalmente alla alfa glicoproteine 1-acido. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario andava da 42 L e 90 L. Eplerenone non preferenzialmente legarsi ai globuli rossi. Metabolismo ed escrezione metabolismo Eplerenone è mediato principalmente dal CYP3A4. Nessun metaboliti attivi di Eplerenone sono stati identificati nel plasma umano. Meno del 5% di una dose Eplerenone viene recuperato come farmaco immodificato nelle urine e nelle feci. A seguito di una singola dose orale di farmaco radiomarcato, circa il 32% della dose è stata escreta con le feci e circa il 67% viene escreto nelle urine. L'emivita di eliminazione di Eplerenone è circa 3 a 6 ore. La clearance plasmatica apparente è di circa 10 l / h. Età, sesso e razza La farmacocinetica di Eplerenone alla dose di 100 mg una volta al giorno è stata studiata nei pazienti anziani (maggiore o uguale a 65 anni), in maschi e femmine, e nei neri. Allo stato stazionario, soggetti anziani hanno avuto aumenti di Cmax (22%) e l'AUC (45%) rispetto ai soggetti più giovani (dai 18 ai 45 anni). La farmacocinetica di Eplerenone non differivano significativamente tra maschi e femmine. Allo stato stazionario, la C max è stato inferiore al 19% e l'AUC è stato inferiore del 26% nei neri [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4) e l'uso in popolazioni specifiche (8.5)]. La farmacocinetica di Eplerenone è stata valutata in pazienti con vari gradi di insufficienza renale e nei pazienti sottoposti ad emodialisi. Rispetto ai soggetti di controllo, allo stato stazionario AUC e la Cmax sono stati aumentati del 38% e 24%, rispettivamente, nei pazienti con insufficienza renale grave ed erano diminuite del 26% e 3%, rispettivamente, nei pazienti sottoposti ad emodialisi. è stata osservata alcuna correlazione tra la clearance plasmatica di Eplerenone e clearance della creatinina. Eplerenone non viene rimosso per emodialisi. La farmacocinetica di Eplerenone 400 mg è stata studiata nei pazienti con (Child-Pugh Classe B) insufficienza epatica moderata e rispetto ai soggetti normali. Lo stato stazionario C max e l'AUC di Eplerenone sono aumentate del 3,6% e del 42% rispettivamente. La farmacocinetica di Eplerenone 50 mg è stata valutata in 8 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA II classificazione & ndash; IV) e 8 abbinati (sesso, età, peso) controlli sani. Rispetto ai controlli, l'AUC allo steady state e C max nei pazienti con insufficienza cardiaca stabile sono stati il 38% e il 30% in più, rispettivamente. Eplerenone è metabolizzato principalmente dal CYP3A4. Gli inibitori del CYP3A causare un aumento dell'esposizione [vedere Interazioni con altri farmaci (7.1)]. studi di interazione farmaco-farmaco sono stati condotti con una dose di 100 mg di Eplerenone. A seguito di una singola dose di 100 mg Eplerenone e inibitori CYP3A ketoconazolo 200 mg due volte al giorno, Eplerenone & rsquo; s C max era di 1,7 volte e l'AUC è stato di 5,4 volte rispetto al solo Eplerenone. La somministrazione di Eplerenone con moderati inibitori del CYP3A (ad esempio eritromicina 500 mg BID, verapamil 240 mg una volta al giorno, saquinavir 1200 mg tre volte al giorno, fluconazolo 200 mg una volta al giorno) ha determinato aumenti di Cmax di Eplerenone che vanno dal 40% al 60% e AUC dal 100% al 190%. Il succo di pompelmo ha causato un aumento del 25% dell'esposizione. Eplerenone non è un inibitore del CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 o CYP2D6. Eplerenone non ha inibito il metabolismo di amiodarone, amlodipina, astemizolo, Chlorzoxazone, cisapride, desametasone, destrometorfano, diclofenac, 17 & alfa; - ethinyl estradiolo, fluoxetina, losartan, lovastatina, mephobarbital, metilfenidato, metilprednisolone, metoprololo, midazolam, nifedipina, fenacetina, fenitoina , simvastatina, tolbutamide, triazolam, verapamil, o warfarin in vitro. Eplerenone non è un substrato o un inibitore della p-glicoproteina a dosi clinicamente rilevanti. Non si sono osservate interazioni farmacocinetiche significative tra farmaci quando Eplerenone è stato somministrato con cisapride, ciclosporina, digossina, gliburide, midazolam, contraccettivi orali (noretindrone / etinilestradiolo), simvastatina, o warfarin. St. John & rsquo; s mosto (un induttore del CYP3A) ha causato una piccola (circa il 30%) decremento Eplerenone AUC. Non sono stati osservati cambiamenti significativi nella farmacocinetica Eplerenone Eplerenone quando è stato somministrato con antiacidi contenenti magnesio alluminio-e. Tossicologia non clinico Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Eplerenone era non-genotossico in una serie di test, tra cui in mutagenesi batterica vitro (test di Ames in Salmonella spp. E E. Coli), in vitro dei mammiferi mutagenesi cellule (cellule di linfoma di topo), in vitro di aberrazione cromosomica (cellule ovariche di criceto cinese), nel ratto osso formazione osseo micronuclei in vivo e in vivo / ex vivo della sintesi del DNA non programmata nel fegato di ratto. Non ci fu risposta tumorale legati alla droga in eterozigoti P53 topi deficienti durante il test per 6 mesi a dosaggi fino a 1000 mg / kg / die (esposizioni AUC sistemica fino a 9 volte l'esposizione nell'uomo che ricevono la dose terapeutica di 100 mg / die). Statisticamente sono stati osservati aumenti significativi tumori tiroidei benigni dopo 2 anni in ratti maschi e femmine quando somministrato Eplerenone 250 mg / kg / giorno (dose massima testata) e nei ratti maschi solo a 75 mg / kg / giorno. Questi dosaggi forniti esposizioni AUC sistemica circa 2 a 12 volte superiore l'esposizione terapeutica umana media di 100 mg / die. somministrazione di una dose di ripetizione di Eplerenone ai ratti aumenta la coniugazione epatica e la clearance della tiroxina, che si traduce in un aumento dei livelli di TSH da un meccanismo di compensazione. I farmaci che hanno prodotto tumori tiroidei da questo meccanismo specifico per roditori non hanno dimostrato un effetto simile negli esseri umani. Ratti maschi trattati con Eplerenone a 1000 mg / kg / die per 10 settimane (AUC 17 volte che a 100 mg / die dose terapeutica nell'uomo) era diminuita pesi delle vescicole seminali e epididimo e leggermente diminuita fertilità. Cani somministrati Eplerenone al dosaggio di 15 mg / kg / giorno e superiori (AUC 5 volte alla dose di 100 mg / die umana terapeutica) era correlata alla dose atrofia della prostata. L'atrofia della prostata era reversibili dopo trattamento giornaliero per 1 anno a 100 mg / kg / giorno. I cani con atrofia della prostata ha mostrato alcuna diminuzione della libido, le prestazioni sessuali, o la qualità dello sperma. peso testicolare e istologia non sono stati colpiti da Eplerenone in qualsiasi specie di test animali in qualsiasi dosaggio. Studi clinici Insufficienza cardiaca congestizia il post-infarto Il post-acuta efficacia insufficienza infarto cardiaco del miocardio e la sopravvivenza di studio Eplerenone (EPHESUS) era una multinazionale, multicentrico, randomizzato, controllato con placebo studio in doppio cieco, in pazienti clinicamente stabili 3 a 14 giorni dopo un infarto miocardico acuto con disfunzione ventricolare sinistra (come misurato dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra [FEVS] inferiore o uguale al 40%) e diabete o evidenze cliniche di CHF (congestione polmonare da esame o radiografia del torace o S3). I pazienti con CHF di valvolare o eziologia congenita, i pazienti con angina instabile post-infarto, e nei pazienti con livelli sierici di potassio superiori a 5,0 mEq / L o della creatinina sierica superiore a 2,5 mg / dL dovevano essere esclusi. I pazienti sono stati autorizzati a ricevere standard di terapia farmacologica post-MI e di sottoporsi a rivascolarizzazione mediante angioplastica o un intervento chirurgico di innesto di bypass coronarico. I pazienti randomizzati ad Eplerenone è stata data una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno e titolati alla dose target di 50 mg una volta al giorno dopo 4 settimane se potassio sierico era inferiore a 5,0 mEq / L. Il dosaggio è stato ridotto o sospeso in qualsiasi momento durante lo studio se i livelli sierici di potassio erano maggiore o uguale a 5,5 mEq / L [vedere Dosaggio e somministrazione (2.1)]. EFESO randomizzati 6.632 pazienti (9,3% degli Stati Uniti) a 671 centri in 27 paesi. La popolazione dello studio era principalmente bianco (90%, con 1% Nero, 1% asiatici, 6% ispanici, 2% altro) e di sesso maschile (71%). L'età media era di 64 anni (range da 22 a 94 anni). La maggior parte dei pazienti aveva congestione polmonare (75%) di esame o raggi X e sono stati Killip Classe II (64%). La frazione di eiezione media era 33%. Il tempo medio di iscrizione è di 7 giorni post-MI. storia medica prima l'indice MI inclusa l'ipertensione (60%), malattia coronarica (62%), la dislipidemia (48%), angina (41%), diabete di tipo 2 (30%), precedente MI (27%), e CHF (15%). La dose media di Eplerenone era 43 mg / die. I pazienti hanno ricevuto cure standard con aspirina (92%), ACE-inibitori (90%), i beta-bloccanti (83%), i nitrati (72%), diuretici (66%), o inibitori della HMG-CoA reduttasi (60%) . I pazienti sono stati seguiti per una media di 16 mesi (range da 0 a 33 mesi). Il tasso di constatazione per lo stato di vitale importanza è stata del 99,7%. Gli endpoint co-primari per EFESO erano (1) il tempo di morte per qualsiasi causa, e (2) il tempo di prima occorrenza di una mortalità cardiovascolare [definiti come morte cardiaca improvvisa o morte a causa di progressione di CHF, ictus, o altro CV provoca] o CV ospedalizzazione (definita come ricovero per la progressione di CHF, aritmie ventricolari, infarto miocardico acuto, o ictus). Per l'endpoint co-primario di morte per qualsiasi causa, ci sono stati 478 decessi nel gruppo Eplerenone (14,4%) e 554 decessi nel gruppo placebo (16,7%). Il rischio di morte con Eplerenone è stato ridotto del 15% [hazard ratio pari a 0,85 (95% intervallo di confidenza 0,75-0,96; p = 0,008 per rank test log)]. Kaplan-Meier stime di mortalità sono mostrati in figura 1 e le componenti di mortalità sono forniti in Tabella 5. Figura 1 di Kaplan-Meier Le stime di mortalità per qualsiasi causa Tabella 5 Componenti di mortalità per qualsiasi causa a Efeso La maggior parte delle morti cardiovascolari sono stati attribuiti a morte improvvisa, infarto miocardico acuto, e CHF. Il tempo al primo evento per l'endpoint co-primario di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione, come sopra definito, è stato più lungo nel gruppo Eplerenone (hazard ratio 0.87, 95% intervallo di confidenza 0,79-0,95, p = 0,002). L'analisi che ha incluso il tempo di prima occorrenza di mortalità CV e tutti i ricoveri CV (aritmia atriale, angina, procedure CV, la progressione di CHF, infarto miocardico, ictus, aritmie ventricolari, o altre cause CV) ha mostrato un effetto più piccola con un rapporto di rischio di 0.92 (95% intervallo di confidenza 0,86-0,99; p = 0,028). Gli endpoint combinati, tra cui combinati per tutte le cause di ospedalizzazione e la mortalità sono stati guidati principalmente da mortalità cardiovascolare. Gli endpoint combinato a Efeso, tra cui tutte le cause di ospedalizzazione e di tutte le cause di mortalità, sono presentati nella Tabella 6. Tabella 6 Tassi di morte o di ospedalizzazione a Efeso Morte cardiovascolare o ospedalizzazione per la progressione di CHF, ictus, infarto del miocardio o aritmia ventricolare * Morte cardiovascolare o ospedalizzazione per la progressione di CHF, ictus, infarto miocardico, aritmia ventricolare, aritmia atriale, angina, procedure CV, o altro CV cause (PVD; ipotensione) hazard ratio di mortalità varia per alcuni sottogruppi, come mostrato nella figura 2. hazard ratio di mortalità è apparso favorevole per Eplerenone per entrambi i generi e per tutte le razze o gruppi etnici, anche se il numero di non-caucasici erano bassi (648, 10%). I pazienti con diabete senza evidenze cliniche di CHF ed i pazienti di oltre 75 anni non sembrano trarre beneficio dall'uso di Eplerenone. Tale analisi per sottogruppi devono essere interpretati con cautela. Figura 2 hazard ratio di mortalità per sottogruppi Le analisi condotte per una varietà di biomarker CV non confermano un meccanismo d'azione con cui la mortalità è stata ridotta. Ipertensione La sicurezza e l'efficacia di Eplerenone sono state valutate solo e in combinazione con altri agenti antipertensivi in studi clinici di 3091 pazienti ipertesi. Gli studi hanno incluso 46% donne, 14% neri e il 22% anziani (età maggiore o uguale a 65). Gli studi esclusi i pazienti con elevati di potassio sierico al basale (maggiore di 5.0 mEq / L) ed elevati al basale creatinina sierica (generalmente superiore a 1,5 mg / dl nei maschi e maggiore di 1.3 mg / dl nelle femmine). Due a dose fissa, controllato con placebo, 8 a 12 settimane studi in monoterapia in pazienti con basale pressione diastolica di 95 millimetri Hg a 114 mm Hg sono stati condotti per valutare l'effetto antipertensivo di Eplerenone. In questi due studi, 611 pazienti sono stati randomizzati a Eplerenone e 140 pazienti al placebo. I pazienti hanno ricevuto Eplerenone in dosi di 25 mg a 400 mg al giorno come una singola dose giornaliera o divisa in due dosi giornaliere. Le riduzioni medie placebo sottratto a trogolo pressione sanguigna bracciale raggiunti da Eplerenone in questi studi a dosi fino a 200 mg sono mostrati nella Figura 3 e Figura 4. Figura 3 Eplerenone Dose Response-Trough Cuff SBP rispetto a placebo sottratto rettificato variazione media dal basale nell'ipertensione studi Figura 4 Eplerenone dose di risposta-Trough Cuff DBP rispetto a placebo sottratto rettificato variazione media dal basale nell'ipertensione studi I pazienti trattati con Eplerenone 50 mg a 200 mg al giorno diminuzione significativa esperienza in seduta pressione sanguigna sistolica e diastolica a valle con le differenze rispetto al placebo di 6 mm Hg a 13 mm Hg (sistolica) e 3 mm Hg a 7 mm Hg (diastolica). Questi effetti sono stati confermati da valutazioni con 24 ore di monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (MAPA). In questi studi, le valutazioni dei dati ABPM 24 ore hanno dimostrato che Eplerenone, somministrato una o due volte al giorno, mantenuti efficacia antipertensiva sull'intero intervallo di dosaggio. Tuttavia, ad una dose totale giornaliera di 100 mg, somministrato Eplerenone 50 mg due volte al giorno hanno prodotto una maggiore polsino di valle (4/3 mm Hg) riduzioni della pressione sanguigna e ABPM (2/1 mm Hg) di 100 mg somministrato una volta al giorno. abbassamento della pressione sanguigna era evidente entro 2 settimane dall'inizio della terapia con Eplerenone, con effetti antipertensivi massimi raggiunti entro 4 settimane. Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Conservare a 20 & deg; a 25 & deg; C (68 & deg; a 77 & deg; C) [vedi USP Controlled temperatura ambiente]. Proteggere dalla luce e umidità. Informazioni per il paziente Counseling &Toro; &Toro; &Toro; Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Puoi segnalare gli effetti collaterali a FDA al numero 1-800-FDA-1088. Princeton, NJ 08540
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