+
Doxil Nome Generico: doxorubicina cloridrato Dosaggio Forma: iniezione, sospensione, liposomiale ATTENZIONE: CARDIOMIOPATIA e reazioni correlate all'infusione Doxil (doxorubicina cloridrato liposomiale iniezione) può causare danno miocardico, tra cui insufficienza cardiaca congestizia, come la dose cumulativa totale di doxorubicina cloridrato si avvicina a 550 mg / m 2. In uno studio clinico su 250 pazienti con cancro avanzato che sono stati trattati con Doxil, la rischio di cardiotossicità è stata dell'11% quando la dose cumulativa di antraciclina era tra 450 & ndash; 550 mg / m 2. precedente uso di altre antracicline o antracenedioni dovrebbe essere incluso nel calcolo della dose cumulativa totale. Il rischio di cardiomiopatia può essere aumentato a dosi cumulative più basse nei pazienti con precedente irradiazione mediastinica [vedere avvertenze e precauzioni (5.1)]. Le reazioni acute correlate composto da, ma non limitati a, vampate di calore, mancanza di respiro, gonfiore del viso, mal di testa, brividi, dolore alla schiena, senso di oppressione al petto o alla gola, e / o ipotensione si è verificato nel 11% dei pazienti con tumori solidi trattati con Doxil. Sono state riportate reazioni fatali grave, pericolosa per la vita e [vedere Dosaggio e somministrazione (2.6) e avvertenze e precauzioni (5.2)]. Indicazioni e impiego per Doxil Cancro ovarico Doxil è indicato per il trattamento di pazienti con tumore ovarico la cui malattia è progredita o recidiva dopo la chemioterapia a base di platino. AIDS-Related Sarcoma di Kaposi Doxil è indicato per il trattamento di AIDS-related sarcoma di Kaposi in pazienti dopo fallimento di precedente chemioterapia sistemica o intolleranza a tale terapia. Mieloma multiplo Doxil, in combinazione con bortezomib, è indicato per il trattamento di pazienti affetti da mieloma multiplo che non hanno precedentemente ricevuto bortezomib e che hanno ricevuto almeno una precedente terapia. Doxil Dosaggio e somministrazione Importante Utilizzare Informazioni Non sostituire Doxil per doxorubicina iniezione HCl. Non somministrare come una sospensione non diluito o come un bolo endovenoso [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]. Cancro ovarico La dose raccomandata di Doxil è di 50 mg / m 2 per via endovenosa più di 60 minuti ogni 28 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. AIDS-Related Sarcoma di Kaposi La dose raccomandata di Doxil è di 20 mg / m 2 per via endovenosa più di 60 minuti ogni 21 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Mieloma multiplo La dose raccomandata di Doxil è di 30 mg / m 2 per via endovenosa più di 60 minuti a 4 ° giorno di ciascun ciclo di 21 giorni per otto cicli o fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Somministrare Doxil dopo bortezomib il giorno 4 di ogni ciclo [vedi studi clinici (14.3)]. Modifiche della dose per reazioni avverse Non aumentare Doxil dopo una riduzione della dose per tossicità. Tabella 1: Consigliato Modifiche della dose per sindrome mano-piede, stomatite, o ematologiche Reazioni avverse Sindrome mano-piede (HFS) Grado 1: leggero eritema, gonfiore o desquamazione che non interferiscono con le attività quotidiane Se non ci sono precedenti di grado 3 o 4 HFS: nessun aggiustamento della dose. Se Grado precedente 3 o 4 HFS: ritardo la dose fino a 2 settimane, poi ridurre la dose del 25%. Grado 2: eritema, desquamazione o gonfiore che interferiscono con, ma non precludono le normali attività fisiche; piccole vescicole o ulcerazioni meno di 2 cm di diametro Ritardo di dosaggio fino a 2 settimane o fino a risoluzione al Grado 0 & ndash; 1. Interrompere Doxil se nessuna risoluzione dopo 2 settimane. Se a risoluzione al Grado 0 & ndash; 1 entro 2 settimane: E non ci sono precedenti di grado 3 o 4 HFS: continuano trattamento alla dose precedente. E precedente di grado 3 o 4 di tossicità: la dose diminuzione del 25%. Grado 3: vesciche, ulcerazione o gonfiore che interferiscono con la deambulazione o le normali attività giornaliere; non si possono indossare abiti normali Ritardo di dosaggio fino a 2 settimane o fino a risoluzione al Grado 0 & ndash; 1, poi ridurre la dose del 25%. Interrompere Doxil se nessuna risoluzione dopo 2 settimane. Grado 4: Diffusa o processo locale che causa complicanze infettive, o di un letto o ospedalizzazione stato cavalcato Ritardo di dosaggio fino a 2 settimane o fino a risoluzione al Grado 0 & ndash; 1, poi ridurre la dose del 25%. Interrompere Doxil se nessuna risoluzione dopo 2 settimane. Grado 1: ulcere indolori, eritema o lieve irritazione Se nessun precedente di grado 3 o 4 di tossicità: un aggiustamento della dose. Se Grado precedente 3 o 4 di tossicità: ritardare fino a 2 settimane poi ridurre la dose del 25%. Grado 2: doloroso eritema, edema o ulcere, ma può mangiare Ritardo di dosaggio fino a 2 settimane o fino a risoluzione al Grado 0 & ndash; 1. Interrompere Doxil se non vi è alcuna risoluzione dopo 2 settimane. Se a risoluzione al Grado 0 & ndash; 1 entro 2 settimane: E nessun precedente di grado 3 o 4 stomatiti: riprendere il trattamento alla dose precedente. E precedente di grado 3 o 4 di tossicità: la dose diminuzione del 25%. Grado 3: doloroso eritema, edema o ulcere, e non può mangiare Ritardo di dosaggio fino a 2 settimane o fino a risoluzione al Grado 0 & ndash; 1. Diminuire la dose del 25% e tornare a intervallo di dose originale. Se dopo 2 settimane non vi è alcuna risoluzione, interrompere Doxil. Grado 4: richiede il supporto parenterale o enterale Ritardo di dosaggio fino a 2 settimane o fino a risoluzione al Grado 0 & ndash; 1. Diminuire la dose del 25% e tornare a intervallo di dose originale. Se dopo 2 settimane non vi è alcuna risoluzione, interrompere Doxil. Neutropenia o trombocitopenia Trattenere la dose per questo ciclo se prima del giorno 4; Diminuire la dose del 25%, se dopo 4 ° giorno del ciclo precedente. In qualsiasi giorno di somministrazione del farmaco dopo il giorno 1 di ogni ciclo: La conta piastrinica & lt; 25.000 / mm 3 L'emoglobina & lt; 8 g / dl ANC & lt; 500 / mm 3 Trattenere la dose per questo ciclo se prima del giorno 4; Diminuire la dose del 25%, se dopo 4 ° giorno del ciclo precedente e se bortezomib viene ridotto per tossicità ematologica. Grado 3 o 4 di tossicità non ematologica farmaco correlata Non somministrare fino a riduzione al grado & lt; 2, poi ridurre la dose del 25%. Per il dolore neuropatico o neuropatia periferica, non aggiustamenti del dosaggio sono necessari per Doxil. Fare riferimento alle informazioni di prescrizione del produttore bortezomib. Preparazione e la somministrazione Diluire Doxil dosi fino a 90 mg in 250 ml di 5% destrosio, USP prima della somministrazione. Diluire dosi superiori a 90 mg in 500 ml di 5% destrosio, USP prima della somministrazione. Refrigerare diluito Doxil al 2 & deg; C per 8 & deg; C (36 & deg; F a 46 & deg; F) e somministrare entro 24 ore. Controllare i prodotti per uso parenterale visivamente per la presenza di particelle e scolorimento prima della somministrazione, ogni volta che la soluzione e il contenitore lo permettano. Non utilizzare se è presente un precipitato o corpi estranei. Non utilizzare con filtri in linea. Somministrare la prima dose di Doxil con una velocità iniziale pari a 1 mg / min. Se non si osservano reazioni avverse correlate all'infusione, aumentare la velocità di infusione per completare la somministrazione del farmaco oltre un'ora [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]. Non rapidamente lavare la linea di infusione. Non mescolare Doxil con altri farmaci. Gestione di stravaso Sospetta Interrompere Doxil per bruciore o sensazione di puntura o di altri elementi di prova che indica infiltrazione perivenosa o stravaso. Gestire confermato stravaso o sospetti come segue: Non rimuovere l'ago fino a quando si cerca di liquido aspirato uscito dai vasi Non lavare la linea Evitare di applicare pressione sul sito Applicare ghiaccio al sito intermittenza per 15 minuti 4 volte al giorno per 3 giorni Se lo stravaso è in un'estremità, elevare l'estremità Procedura per la movimentazione e lo smaltimento corretto Doxil è un farmaco citotossico. Seguire le procedure di gestione e di smaltimento speciali applicabili. 1 Se Doxil viene a contatto con la pelle o le mucose, lavare immediatamente a fondo con acqua e sapone. Forme di dosaggio e punti di forza Doxil: doxorubicina cloridrato liposomiale iniezione: singoli flaconi uso contengono 20 mg / 10 ml e 50 mg / 25 mL doxorubicina cloridrato come traslucido, dispersione liposomiale rosso. Controindicazioni Doxil è controindicato nei pazienti che hanno una storia di gravi reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi, alla doxorubicina cloridrato [vedere avvertenze e precauzioni (5.2)]. Avvertenze e precauzioni cardiomiopatia La doxorubicina cloridrato può causare danno miocardico, tra cui insufficienza ventricolare sinistra acuta. Il rischio di cardiomiopatia con doxorubicina cloridrato è generalmente proporzionale alla esposizione cumulativa. Il rapporto tra la dose cumulativa Doxil e il rischio di cardiotossicità non è stata determinata. In uno studio clinico in 250 pazienti con cancro avanzato che sono stati trattati con Doxil, il rischio di cardiotossicità è stata dell'11% quando la dose cumulativa di antraciclina era tra 450 & ndash; 550 mg / m 2. La cardiotossicità è stata definita come & gt; 20% di diminuzione di riposo frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) dal basale dove FEVS è rimasto nel range di normalità o di a & gt; 10% di diminuzione dei FEVS al basale dove FEVS era inferiore al limite inferiore istituzionale del normale. Due per cento dei pazienti ha sviluppato segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, senza prove documentate di cardiotossicità. Valutare la funzione cardiaca ventricolare sinistra (ad esempio MUGA o ecocardiogramma) prima di iniziare Doxil, durante il trattamento per rilevare i cambiamenti acuti, e dopo il trattamento per rilevare cardiotossicità ritardata. Somministrare Doxil a pazienti con una storia di malattie cardiovascolari solo quando il potenziale beneficio del trattamento sia superiore al rischio. Reazioni correlate reazioni gravi e talvolta letali correlate all'infusione caratterizzate da uno o più dei seguenti sintomi possono verificarsi con Doxil: vampate di calore, mancanza di respiro, gonfiore del viso, mal di testa, brividi, dolore toracico, dolore alla schiena, senso di oppressione al petto e alla gola , febbre, tachicardia, prurito, rash, cianosi, sincope, broncospasmo, asma, apnea, e ipotensione. La maggior parte degli eventi correlati all'infusione si sono verificati durante la prima infusione. Dei 239 pazienti con carcinoma ovarico trattati con Doxil in prova 4, 7% dei pazienti ha manifestato reazioni acute correlate con conseguente interruzione della somministrazione. Tutto si è verificato durante il ciclo 1 e nessuno durante i cicli successivi. Attraverso molteplici studi di Doxil monoterapia compreso questo e di altri studi che si iscrivono 760 pazienti con diversi tumori solidi, 11% dei pazienti ha avuto reazioni correlate. Assicurarsi che i farmaci per il trattamento di reazioni correlate all'infusione e le attrezzature rianimazione cardiopolmonare sono disponibili per l'uso immediato prima di iniziare Doxil. Iniziare infusioni DOXIL ad una velocità di 1 mg / min e aumentare il tasso di come tollerato [vedere Dosaggio e somministrazione (2.6)]. In caso di reazione correlata, interrompere temporaneamente il farmaco fino alla risoluzione poi riprendere ad una velocità di infusione ridotta. Interrompere l'infusione Doxil per le reazioni correlate all'infusione gravi o pericolo di vita. Sindrome mano-piede (HFS) Nello studio 4, l'incidenza di HFS è stata del 51% dei pazienti nel braccio e Doxil 0,9% dei pazienti nel braccio topotecan, di cui 24% di grado 3 o 4 casi di HFS in pazienti Doxil-trattati e non di grado 3 o 4 casi nei pazienti trattati con topotecan. HFS o altre tossicità cutanea richiesto la sospensione del Doxil nel 4,2% dei pazienti. HFS è stato generalmente osservata dopo 2 o 3 cicli di trattamento, ma può verificarsi in precedenza. Ritardo Doxil per il primo episodio di grado 2 o superiore HFS [vedere Dosaggio e somministrazione (2.5)]. Interrompere Doxil se HFS è grave e debilitante. Secondari Tumori orali tumori del cavo orale secondari, carcinoma a cellule squamose soprattutto, sono stati riportati dall'esperienza post-marketing nei pazienti con a lungo termine (oltre un anno) l'esposizione a Doxil. Questi tumori sono stati diagnosticati sia durante il trattamento con Doxil e fino a 6 anni dopo l'ultima dose. Esaminare i pazienti a intervalli regolari la presenza di ulcerazioni orali o con qualsiasi disagio orale, che possono essere indicativi di cancro orale secondario. La farmacocinetica alterati e distribuzione del tessuto preferenziale di doxorubicina liposomiale che contribuisce a una maggiore tossicità cutanea e mucosite rispetto a doxorubicina libera può svolgere un ruolo nello sviluppo di tumori secondari orali con uso a lungo termine. embriofetale Tossicità Sulla base dei dati degli animali, Doxil può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. A dosi di circa 0,12 volte la dose clinica raccomandata, Doxil era embriotossico e abortivo nei conigli. Informare le donne incinte del potenziale rischio per il feto. Consiglia femmine e maschi di potenziale riproduttivo di utilizzare un contraccettivo efficace durante e per 6 mesi dopo il trattamento con Doxil [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1) e (8.3)]. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono discussi più dettagliatamente in altre sezioni del etichettatura. Le reazioni avverse più comuni (& gt; 20%) osservati con Doxil sono astenia, affaticamento, febbre, nausea, stomatite, vomito, diarrea, costipazione, anoressia, sindrome mano-piede, eruzioni cutanee e neutropenia, trombocitopenia e anemia. Reazioni avverse negli studi clinici Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, la velocità di reazione avverse osservate non possono essere direttamente confrontati con i tassi su altri studi clinici e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica. I dati di sicurezza riflettono l'esposizione a Doxil in 1310 pazienti, tra cui: 239 pazienti con carcinoma ovarico, 753 pazienti affetti da sarcoma di AIDS-correlata di Kaposi, e 318 pazienti con mieloma multiplo. Le seguenti tabelle presentano reazioni avverse da studi clinici di agente singolo Doxil nel carcinoma ovarico e sarcoma di Kaposi AIDS-correlate. Pazienti con carcinoma ovarico I dati di sicurezza descritte di seguito sono da Trial 4, che ha incluso 239 pazienti con carcinoma ovarico trattati con Doxil 50 mg / m 2 una volta ogni 4 settimane per un minimo di quattro corsi in uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto dello studio. In questo studio, i pazienti hanno ricevuto Doxil per un numero mediano di 3,2 mesi (range da 1 giorno a 25,8 mesi). L'età media dei pazienti è di 60 anni (range 27-87), con il 91% di razza caucasica, 6% nero, e il 3% Ispano o altro. La tabella 3 presenta le reazioni avverse ematologiche da Trial 4. Tabella 3: Reazioni avverse ematologiche nella prova 4 DOXIL I pazienti (n = 239) Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state osservate in pazienti con tumore ovarico con dosi somministrate ogni quattro settimane (Trial 4). Incidenza 1% al 10% Cardiovascolare: vasodilatazione, tachicardia, trombosi venosa profonda, ipotensione, arresto cardiaco. Digerente: moniliasi orale, ulcerazioni del cavo orale, esofagite, disfagia, sanguinamento rettale, ileo. Ematologiche e linfatico: ecchimosi. Metabolico e nutrizionale: disidratazione, perdita di peso, iperbilirubinemia, ipokaliemia, ipercalcemia, iponatremia. Nervoso: sonnolenza, vertigini, depressione. Respiratorio: rinite, polmonite, sinusite, epistassi. Cute ed annessi: prurito, decolorazione della pelle, rash vescicolobolloso, rash maculopapulare, dermatite esfoliativa, herpes zoster, pelle secca, herpes simplex, dermatite da funghi, foruncolosi, acne. Sensi speciali: congiuntivite, alterazione del gusto, secchezza degli occhi. Urinario: infezioni delle vie urinarie, ematuria, moniliasi vaginale. Pazienti con AIDS-Related Sarcoma di Kaposi I dati di sicurezza descritti si basa sull'esperienza riportata in 753 pazienti con AIDS-correlate sarcoma di Kaposi (KS) arruolati in quattro open-label, studi non controllati di Doxil somministrate a dosi comprese tra 10 e 40 mg / m 2 ogni 2 o 3 settimane . Demografia della popolazione sono stati: età mediana 38,7 anni (range: 24 & ndash; 70); Il 99% di sesso maschile; 88% caucasici, il 6% ispanici, 4% nero, e il 2% Asia / altro / sconosciuto. La maggior parte dei pazienti sono stati trattati con 20 mg / m 2 di Doxil ogni 2 o 3 settimane con un'esposizione mediana di 4,2 mesi (range da 1 giorno a 26,6 mesi). La dose mediana cumulativa era di 120 mg / m 2 (range 3,3-798,6 mg / m 2); 3% ricevuto dosi cumulative superiori a 450 mg / m 2. caratteristiche della malattia sono state: 61% rischio povero per KS massa tumorale, il 91% di rischio poveri per il sistema immunitario, e il 47% di rischio povero per malattia sistemica; 36% erano rischio poveri per tutte e tre le categorie; conta mediana di CD4 21 cellule / mm 3 (51% meno di 50 cellule / mm 3); significare conta assoluta dei neutrofili in studio all'entrata circa 3.000 cellule / mm 3. Dei 693 pazienti con informazioni terapia concomitante, 59% erano in uno o più farmaci antiretrovirali [35% zidovudina (AZT), il 21% didanosina (DDI), il 16% zalcitabina (DDC), e il 10% stavudina (D4T)]; 85% ha ricevuto la profilassi PCP (54% sulfametossazolo / trimetoprim); 85% farmaci antifungini ricevuti (76% fluconazolo); 72% antivirali ricevuti (56% aciclovir, ganciclovir 29%, e il 16% foscarnet) e il 48% dei pazienti hanno ricevuto i fattori stimolanti le colonie (sargramostim / filgrastim) durante il loro ciclo di trattamento. Le reazioni avverse hanno portato alla sospensione del trattamento nel 5% dei pazienti con AIDS-correlate sarcoma di Kaposi e inclusi mielosoppressione, le reazioni avverse cardiache, reazioni correlate all'infusione, toxoplasmosi, HFS, polmonite, tosse / dispnea, affaticamento, neurite ottica, la progressione di un non tumore - KS, allergia alla penicillina, e le ragioni non specificate. Tabelle 5 e 6 riassumono le reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con Doxil per sarcoma AIDS-related di Kaposi in una analisi combinata delle quattro prove. Tabella 5: Reazioni avverse ematologiche riportate nei pazienti affetti da sarcoma di Kaposi AIDS-correlate I pazienti con refrattaria o intolleranti sarcoma di Kaposi AIDS-correlate (n = 74 *) I pazienti totale con AIDS-correlate sarcoma di Kaposi (n = 720 & pugnale;) * Questo include un sottogruppo di soggetti che sono stati retrospettivamente identificati come aventi la progressione della malattia in prima chemioterapia di combinazione sistemica (almeno 2 cicli di un regime contenente almeno 2 di 3 trattamenti: bleomicina, vincristina e vinblastina, o doxorubicina) o come essere intolleranti al tale terapia. &pugnale; Questo include solo i soggetti con AIDS-KS che hanno avuto a disposizione i dati dei 4 studi combinati. Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state osservate in 705 pazienti affetti da sarcoma di AIDS-related di Kaposi. Incidenza 1% al 5% Organismo in totale: mal di testa, mal di schiena, infezioni, reazioni allergiche, brividi. Cardiovascolare: dolore toracico, ipotensione, tachicardia. Cutanea: herpes simplex, eruzioni cutanee, prurito. Digerente: ulcerazioni della bocca, anoressia, disfagia. Metabolica e nutrizionali: aumento SGPT, perdita di peso, iperbilirubinemia. Altro: dispnea, polmonite, capogiri, sonnolenza. Incidenza inferiore all'1% Corpo nel suo complesso: la sepsi, moniliasi, Criptococcosi. Cardiovascolare: tromboflebite, cardiomiopatia, palpitazioni, blocco di branca, insufficienza cardiaca congestizia, arresto cardiaco, trombosi, aritmia ventricolare. Disturbi del metabolismo e nutrizionali: la disidratazione. Respiratorio: aumento della tosse, faringite. Cute ed annessi: rash maculopapulare, herpes zoster. Sensi speciali: alterazione del gusto, congiuntiviti. I pazienti affetti da mieloma multiplo I dati di sicurezza descritte sono da 318 pazienti trattati con Doxil (30 mg / m 2) somministrati il giorno 4 seguenti bortezomib (1,3 mg / m 2 in bolo ev nei giorni 1, 4, 8 e 11) ogni 3 settimane, in uno studio randomizzato, open-label, studio multicentrico (prova 6). In questo studio, i pazienti nel gruppo Doxil + combinazione bortezomib sono stati trattati per un numero mediano di 4,5 mesi (range 21 giorni a 13,5 mesi). La popolazione era di 28 a 85 anni di età (età media 61), 58% maschi, 90% caucasici, il 6% nero, e il 4% asiatici e altri. Tabella 7 elenca le reazioni avverse segnalate nel 10% o più dei pazienti trattati con Doxil in combinazione con bortezomib per il mieloma multiplo. Tabella 7: Frequenza delle reazioni avverse al trattamento emergenti segnalati in & ge; 10% pazienti trattati per mieloma multiplo Con Doxil in combinazione con Bortezomib Doxil + bortezomib (n = 318) L'esperienza post-marketing Le seguenti ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post autorizzativo di Doxil. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: spasmi muscolari Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: embolia polmonare (in alcuni casi fatale) disturbi ematologici. Secondaria leucemia mieloide acuta Cute e del tessuto sottocutaneo: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica Interazioni farmacologiche Non ci sono studi formali di interazione farmacologica sono stati condotti con Doxil. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Sulla base di risultati rilevati negli animali, Doxil può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza. In studi sulla riproduzione animale, Doxil era embriotossico nei ratti e abortivo nei conigli dopo somministrazione per via endovenosa durante l'organogenesi a dosaggi di circa 0,12 volte la dose clinica raccomandata [vedi Dati]. Non ci sono dati disponibili sull'uomo informando il rischio di droga associata. Informare le donne incinte del potenziale rischio per il feto. Il rischio di difetti maggiori alla nascita e aborto spontaneo per le popolazioni indicate sfondo sono sconosciuti. Tuttavia, il rischio di fondo nella popolazione generale degli Stati Uniti di difetti maggiori alla nascita è 2 & ndash; 4% e di aborto spontaneo è 15 & ndash; il 20% delle gravidanze clinicamente riconosciute. Doxil era embriotossico a dosi di 1 mg / kg / die nei ratti ed è stato embriotossico e abortivo a 0,5 mg / kg / die nei conigli (entrambe le dosi sono circa 0,12 volte la dose raccomandata di 50 mg / m 2 dosi umana in mg / m 2 basi). Embriotossicità è stato caratterizzato da un aumento delle morti embrio-fetale e ridotte dimensioni in diretta. lattazione Non è noto se Doxil è presente nel latte umano. Poiché molti farmaci, tra cui le antracicline, sono escreti nel latte materno e considerate le possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati da Doxil, interrompere l'allattamento al seno durante il trattamento con Doxil. Femmine e maschi di riproduttivo potenziale Doxil può causare danno fetale quando somministrato a donne in gravidanza [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1)]. Consiglia femmine di potenziale riproduttivo di utilizzare un contraccettivo efficace durante e per 6 mesi dopo il trattamento con Doxil. Doxil può danneggiare gli spermatozoi e tessuto testicolare, con conseguente possibili anomalie fetali genetiche. I maschi con partner sessuali femminili del potenziale riproduttivo devono usare un contraccettivo efficace durante e per 6 mesi dopo il trattamento con Doxil [vedere non clinici di tossicologia (13.1)]. Nelle femmine di potenziale riproduttivo, Doxil può causare infertilità e causare amenorrea. La menopausa precoce può verificarsi con doxorubicina HCl. Il recupero delle mestruazioni e l'ovulazione è legato alla età al trattamento. Doxil può provocare oligospermia, azoospermia, e la perdita permanente della fertilità. il numero degli spermatozoi sono stati segnalati per tornare a livelli normali in alcuni uomini. Questo può accadere diversi anni dopo la fine della terapia [vedere non clinico Tossicologia (13.1)]. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia di Doxil in pazienti pediatrici non sono state stabilite. Usa Geriatric Gli studi clinici di Doxil condotti in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale o (prova 4) o con sarcoma di AIDS-correlata di Kaposi (prova 5) non contenevano un numero sufficiente di pazienti di età superiore a 65 anni per determinare se essi rispondono in modo diverso dai soggetti più giovani. Nello studio 6, di 318 pazienti trattati con Doxil in combinazione con bortezomib per il mieloma multiplo, il 37% sono stati 65 anni di età o più anziani e l'8% erano 75 anni di età o più. Non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi pazienti ei pazienti più giovani. Insufficienza epatica La farmacocinetica di Doxil non sono state adeguatamente valutate in pazienti con insufficienza epatica. La doxorubicina viene eliminato in gran parte dal fegato. Ridurre Doxil per bilirubina sierica di 1,2 mg / dL o superiore. sovradosaggio sovradosaggio acuto con doxorubicina cloridrato provoca un aumento del rischio di gravi mucosite, leucopenia, trombocitopenia e. Doxil Descrizione Doxil (doxorubicina cloridrato liposomiale iniezione) è la doxorubicina cloridrato (HCl), un'antraciclina inibitore della topoisomerasi II, che è racchiusa nel STEALTH & reg; liposomi per uso endovenoso. Il nome chimico della doxorubicina cloridrato è (8S, 10S) - 10 - [(3 - amino - 2,3,6 - trideossi - & alfa; - L - LYXO - hexopyranosyl) ossi] - 8 - glycolyl - 7,8,9 , 10 - tetraidro - 6,8,11 - triidrossi - 1 - metossi - 5,12 - naphthacenedione cloridrato. La formula molecolare è C27-H29 - NO11 ∙ HCl; il suo peso molecolare è 579.99. La struttura molecolare è: Doxil è una sterile, traslucida, dispersione liposomiale rosso in 10 ml o 30 ml di vetro, flaconi monouso. Ogni flaconcino contiene 20 mg o 50 mg doxorubicina HCl ad una concentrazione di 2 mg / ml ed un pH di 6,5. I vettori liposomiali STEALTH sono composti di colesterolo, 3,19 mg / mL; completamente idrogenata fosfatidilcolina di soia (HSPC), 9.58 mg / mL; e N - (carbonil-metossipolietilen glicole 2000) -1,2-sale distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina sodio (MPEG-DSPE), 3,19 mg / mL. Ogni ml contiene anche solfato di ammonio, circa 0,6 mg; istidina come buffer; acido cloridrico e / o idrossido di sodio per il controllo del pH; e saccarosio per mantenere isotonicità. Superiore al 90% del farmaco è incapsulato in liposomi stealth. MPEG-DSPE ha la seguente formula di struttura: HSPC ha la seguente formula di struttura: Rappresentazione di un liposomi STEALTH: Doxil - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione Il principio attivo di Doxil è la doxorubicina HCl. Il meccanismo d'azione di doxorubicina HCl è pensato per essere collegato alla sua capacità di legare il DNA e inibiscono la sintesi dell'acido nucleico. studi struttura cellulare hanno dimostrato una rapida penetrazione delle cellule e della cromatina perinuclear vincolante, la rapida inibizione dell'attività mitotica e sintesi degli acidi nucleici, e l'induzione di mutagenesi e aberrazioni cromosomiche. farmacocinetica I parametri farmacocinetici di doxorubicina totale a seguito di una singola dose di Doxil infusa nell'arco di 30 minuti sono presentati nella tabella 8. Tabella 8: parametri farmacocinetici di totale doxorubicina da Doxil nei pazienti con sarcoma di Kaposi AIDS-correlate Doxil visualizzata farmacocinetica lineare nel range da 10 a 20 mg / m 2. confrontate con dosi DOXIL fino a 20 mg / m 2. farmacocinetica della doxorubicina totale dopo una dose Doxil 50 mg / m 2 sono non lineari. A questa dose, l'emivita di eliminazione di Doxil è più lungo e più bassa è la clearance rispetto a una dose di 20 mg / m 2. La misura diretta della doxorubicina liposomiale mostra che almeno il 90% del farmaco (dosaggio utilizzato non può quantificare meno di 5 & ndash; 10% doxorubicina libera) rimane liposoma-incapsulato durante la circolazione. In contrasto con doxorubicina, che mostra un ampio volume di distribuzione (gamma 700 a 1100 l / m 2), il piccolo volume di distribuzione all'equilibrio di doxorubicina liposomiale suggerisce che Doxil è sostanzialmente limitato ai fluidi vascolare. Doxorubicina diventa disponibile dopo lo stravaso dei liposomi. legame di Doxil proteine plasmatiche non è stata determinata; il legame alle proteine plasmatiche di doxorubicina è di circa il 70%. Doxorubicinolo, il principale metabolita della doxorubicina, è stata rilevata a concentrazioni di 0,8-26,2 ng / mL nel plasma dei pazienti che hanno ricevuto 10 o 20 mg / m 2 Doxil. La clearance plasmatica della doxorubicina totale Doxil era 0.041 L / h / m 2 alla dose di 20 mg / m 2. A seguito della somministrazione di doxorubicina cloridrato, la clearance plasmatica della doxorubicina è di 24 a 35 l / h / m 2. Non clinici di tossicologia Cancerogenesi, mutagenesi e Alterazione della fertilità studi di mutagenicità o carcinogenicità non sono stati condotti con Doxil, ma la doxorubicina ha dimostrato di essere mutageno nel test in vitro Ames, e clastogeno in molteplici test in vitro (cellule CHO, cellule di criceto V79, linfoblasti umani, e saggi di SCE) e la a vivo test del micronucleo del mouse. I possibili effetti negativi sulla fertilità negli animali non sono stati adeguatamente valutati. Doxil provocato da lieve a moderata atrofia ovarica e testicolare nei topi dopo la somministrazione di una singola dose di 36 mg / kg (circa 2 volte la 50 mg m 2 dosi / umana su base mg / m 2). Calo del peso testicolare e ipospermia sono stati osservati nei ratti dopo dosi ripetute & ge; 0,25 mg / kg / giorno (circa 0,03 volte la 50 mg / m 2 dose umana su / m 2 base mg), e diffusa degenerazione dei tubuli seminiferi e una marcata diminuzione della spermatogenesi sono stati osservati nei cani dopo dosi ripetute di 1 mg / kg / giorno (circa 0,4 volte la 50 mg / m 2 dosi umana su base mg / m 2). Studi clinici Cancro ovarico Doxil è stato studiato in tre in aperto, a braccio singolo, studi clinici di 176 pazienti con carcinoma ovarico metastatico (Trials 1, 2, e 3). Cento quarantacinque di questi pazienti erano refrattari a entrambi i regimi chemioterapici paclitaxel e a base di platino, definita come progressione della malattia durante il trattamento o recidiva entro 6 mesi dalla fine del trattamento. I pazienti hanno ricevuto Doxil a 50 mg / m 2 ogni 3 o 4 settimane per 3 & ndash; 6+ cicli in assenza di tossicità dose-limitante o la progressione della malattia. L'età media alla diagnosi variava da 52 a 64 anni nei 3 studi, e la gamma è stata da 22 a 85. La maggior parte dei pazienti ha avuto Federazione Internazionale degli Ostetrici e Ginecologi (FIGO) stadio III o IV della malattia (che vanno dal 83% al 93%) . Circa un terzo dei pazienti aveva tre o più linee precedenti di terapia (dal 22% al 33%). L'outcome primario è stato confermato il tasso di risposta in base a Sud Oncology Group (SWOG) i criteri per i pazienti refrattari sia paclitaxel e un regime contenente platino. parametri di efficacia secondari erano il tempo di risposta, durata della risposta e tempo alla progressione. I tassi di risposta per le singole prove singole del braccio sono riportati nella tabella 9. Tabella 9: Tassi di risposta nei pazienti con cancro ovarico refrattario da studi Monobraccio cancro ovarico In un'analisi aggregata di Prove 1 & ndash; 3, il tasso di risposta per tutti i pazienti refrattari agli agenti paclitaxel e platino è stata del 13,8% (95% CI 8,1% al 19,3%). Il tempo mediano alla progressione è stato di 15,9 settimane, il tempo mediano alla risposta è stato 17,6 settimane, e la durata della risposta è stata 39,4 settimane. Nello studio 4, uno studio randomizzato, multicentrico, open-label, studio in 474 pazienti con carcinoma ovarico epiteliale dopo la chemioterapia a base di platino, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere o Doxil 50 mg / m 2 ogni 4 settimane (n = 239) o topotecan 1.5 mg / m 2 al giorno per 5 giorni consecutivi ogni 3 settimane (n = 235). I pazienti sono stati stratificati in base alla sensibilità platino (risposta alla terapia iniziale a base di platino e un intervallo libero da progressione superiore a 6 mesi senza trattamento) e la presenza di malattia ingombrante (massa tumorale maggiore di 5 cm di dimensione). L'outcome primario era il tempo alla progressione (TTP). Altri endpoint comprendevano la sopravvivenza globale e tasso di risposta obiettiva. Dei 474 pazienti, l'età media alla diagnosi era di 60 anni (range 25-87), il 90% erano stadio FIGO III e IV; 46% erano di platino sensibile; e il 45% aveva malattia ingombranti. Non vi era alcuna differenza statisticamente significativa nella TTP tra i due bracci. I risultati sono riportati nella Tabella 10. Tabella 10: Risultati delle analisi di efficacia * Protocollo definito popolazione ITT * Analisi basata su strati investigatori per il protocollo definito popolazione ITT. &pugnale; Kaplan-Meier stima. &Pugnale; p-value è basato sul test log-rank stratificato. &setta; Hazard ratio si basa su Cox modello proporzionale pericolo con il trattamento come singola variabile indipendente. Un hazard ratio inferiore a 1 indica un vantaggio per Doxil. &parà; p-value non corretto per confronti multipli. TTP (protocollo specificato l'endpoint primario) AIDS-Related Sarcoma di Kaposi Doxil è stato studiato in un open-label, braccio singolo, studio multicentrico alla dose di 20 mg / m 2 ogni 3 settimane, fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile (prova 5). I dati è descritto per una coorte di 77 pazienti retrospettivamente identificate come aventi la progressione della malattia in prima chemioterapia di combinazione sistemica (almeno due cicli di un regime contenente almeno due dei tre trattamenti: bleomicina, vincristina e vinblastina, o doxorubicina) o come essere intolleranti al tale terapia. Quarantanove dei (64%) dei pazienti 77 avevano ricevuto prima della doxorubicina cloridrato. Il tempo medio di studio è stato di 5,1 mesi (range da 1 giorno a 15 mesi). La dose cumulativa media di Doxil era 154 mg / m 2 (range 20-620 mg / m 2). Tra i 77 pazienti, età media era di 38 anni (range 24-54); 87% caucasico, 5% ispanici, 4% nero, e il 4% Asia / Altro / Sconosciuto; conta mediana dei CD4 è stato di 10 cellule / mm 3; ACTG criteri di stadiazione erano rischio 78% povero per il carico tumorale, 96% di rischio poveri per il sistema immunitario, e il 58% di rischio poveri per malattia sistemica al basale; e media punteggio di stato di Karnofsky è stata del 74%. &pugnale; &pugnale; &Pugnale; &setta; &parà; RIFERIMENTI Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Non congelare. 1 Informazioni per il paziente Counseling Scartare porzione non utilizzata. Non congelare. Scartare porzione non utilizzata. Non congelare.
No comments:
Post a Comment